El núcleo original del monasterio fue la casa solariega del Arcediano de Medellín. Gabriel Pizarro (a. 1573) en la calle de detrás de Santa María, hoy de la Encarnación. Serán los hermanos Pedro y Martín de la Mota (a. 1579) quienes adquieran la casa al Santo Oficio de la Inquisición, que había estado interesado, durante un tiempo, en instalar el tribunal en este lugar para convertirlo en cenobio de monjas de la orden de Santo Domingo.

Las necesidades del monasterio llevan a que en el s. XVII se amplíe con varios solares al otro lado de la calle y con salida a la contigua calle de Santa María, hoy de las Claras. Dicha ampliación se corresponde con la iglesia conventual. Destaca en el edificio su armónica fachada, restaurada recientemente, donde se aprecia una primitiva puerta con biselado en punta de diamante (s. XVII) y una nueva composición superior en la que se ha utilizado arquitectura efímera a base de esgrafiados y donde el elemento reordenador es la heráldica de los Zúñiga (s. XIX).